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CAR-T( Chimeric antigen receptor T-cell therapy)用於實體瘤的挑戰及毒性控制 Summary

戴于喬 博士

CD19標靶嵌合抗原受體為腫瘤學和其他醫學領域的新型免疫療法開闢了新領域。其所用的原理在於通過教育T細胞識別專一性的抗原,從而繞過庫限制和免疫耐受的限制,並通過向患者提供有效的人造免疫細胞來加速免疫的建立,而不是誘導非專一性的內源性反應透過主動免疫。CD19是一種在大多數B細胞惡性腫瘤中可發現的細胞表面分子,我們最初選擇它作為CAR標靶而不是其他B細胞表面分子(如CD20和CD22),因為CD19的基因表達相對比較高。CD19 CAR 療法的成功引發了人們對這種新型免疫療法的廣泛興趣。

CAR設計不斷的發展,利用親和力優化的人類結合區域並招募不同的信號通路。一種變體方法需要兩種不同的 CAR 成功識別兩種上調的腫瘤抗原,以啟動完整的免疫細胞功能。

一.CAR T細胞療法治療實體瘤
目前同時獲得美國FDA和歐盟EMA批准的CAR T細胞針對CD19,用於治療一些難治性白血病和淋巴瘤。使用CAR療法適應實體瘤的治療是一個主要目標和挑戰。解決實體瘤的首次嘗試複製了在B 細胞惡性腫瘤中建立的方法,利用相同的CAR設計(28z或BBz)並標靶單一抗原。雖然在多形性膠質母細胞瘤 (GBM)、頭頸部鱗狀細胞癌和前列腺癌中偶爾獲得了良好的反應,但總體反應無法與 CD19 CAR 療法相提並論。

二.CAR T細胞療法的毒性
CAR T 細胞是強大的免疫反應器,在某些情況下可能會導致需要醫師和緊急醫療管理的嚴重毒性。對於任何特定患者,這些急性毒性的發生仍然難以預測,並阻礙了CAR療法的廣泛實施。

  1. 新型CAR T細胞的未知毒性也可以通過在RNA轉染 (transfection)後注入暫態表達CAR 構建體的T細胞來限制,從而最大限度地減少不可預見的毒性的持續時間 。在實體瘤的背景下,轉基因 T細胞的局部遞送也可以減輕毒性,同時提高療效。
  2. 另一種降低副作用的方法是找到最小有效劑量。Globerson Levin等人對達到治療效果所需的CAR T細胞數量進行建模,同時減少注射的 CAR T 細胞數量以減少副作用。

雖然急性CAR T細胞毒性目前限制了CAR T細胞的廣泛使用,但鑒於CAR設計的快速進展和我們對CRS (Cytokine Release Syndrome )病理生理學的理解,可以預期這種限制最終會被消除。

 

聲明:本文為作者觀點,本文旨在介紹醫藥健康研究進展,不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導,請前往正規醫院就診。

參考自藥精通Bio

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